Решение проблемы клинико-радиологического расхождения: раскрытие механизмов мозговых сетей при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа

17 августа команда профессора Лю Чэня и профессора Ван Цзяня из отделения радиологии Юго-Западного госпиталя Военно-медицинского университета Сухопутных войск совместно с командой профессора Лун Чжиляна с факультета психологии Юго-Западного университета впервые систематически раскрыла микроскопические молекулярно-патологические механизмы, лежащие в основе макроскопической развязки мозговых сетей у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией 3 типа (SCA3), путем интеграции мультимодальной магнитно-резонансной томографии и высокоразрешающих микроскопических биологических атласов, что открыло новые перспективы и объективные радиологические мишени для решения проблемы «клинико-радиологического расхождения» в клинической диагностике и лечении. Соответствующие результаты были опубликованы в ведущем международном журнале в области двигательных расстройств «Двигательные расстройства» под заголовком «Структурно-функциональная развязка скорлупы как ранний кандидатный радиологический биомаркер тяжести двигательных нарушений при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа».

«Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа — наиболее распространенная в мире аутосомно-доминантная наследственная атаксия, вызываемая аномальной экспансией CAG-повторов (цитозин—аденин—гуанин) в гене ATXN3 (атаксин-3), что серьезно нарушает двигательные функции пациентов», — пояснил Лю Чэнь. В долгосрочной клинической практике врачи часто сталкиваются с трудноразрешимой проблемой — феноменом клинико-радиологического расхождения, когда степень атрофии макроструктуры мозга пациента часто не может полностью объяснить тяжесть его клинических двигательных симптомов.

«Более того, хотя научное сообщество уже признало роль аномалий структурных и функциональных связей мозга в нейродегенеративных заболеваниях, поддержание синхронной нейрональной активности требует не только физической структурной связности, но и эффективного митохондриального энергоснабжения и точной синаптической регуляции. Каким образом эти микроскопические молекулярные патологии управляют изменениями макроскопических радиологических фенотипов, ранее не было систематически выяснено», — отметил Лю Чэнь.

Для изучения этого ключевого механизма исследовательская группа провела гипотезо-ориентированное проспективное двухцентровое мультимодальное нейровизуализационное исследование, включившее большую выборку генетически подтвержденных пациентов с SCA3 и здоровых контрольных лиц. С помощью передовых алгоритмов был количественно оценен показатель «структурно-функциональной связности» мозга участников, отражающий степень согласованности между физическими структурными связями мозга и фактической функциональной нейрональной активностью. На этой основе исследовательская группа провела пространственный картирующий анализ изменений макроскопической связности мозговых сетей с новейшими атласами митохондриального протеома мозга, транскриптомным атласом мозга Аллена и атласами нейротрансмиттерных рецепторов на основе ПЭТ. Этот передовой метод перекрестного транскриптомно-визуализационного анализа успешно установил мост между макроскопическими нейровизуализационными фенотипами и микроскопическими молекулярными патологиями на уровне живого организма.

«Исследование показало, что у пациентов с SCA3 на ранней стадии заболевания возникает значительная структурно-функциональная развязка, независимая от атрофии мозга, причем степень развязки тесно коррелирует с тяжестью клинических атаксических симптомов», — сообщил Лю Чэнь. Команда также точно определила ключевую область мозга — двустороннюю дорсолатеральную скорлупу, аномальные сигналы которой обладают как чувствительностью, так и стабильностью, что позволяет использовать ее в качестве удобной радиологической «линейки» для ранней количественной оценки прогрессирования двигательных нарушений. Более важно, исследование подтвердило, что эта макроскопическая сетевая дезинтеграция не является случайной, а глубоко совпадает с врожденными уязвимыми областями на микроскопическом уровне мозга, включая митохондриальный комплекс II, регулирующий энергетический метаболизм, плотность рецепторов 5-гидрокситриптамина 2A/5-гидрокситриптамина 4, влияющих на нервную передачу, а также области, обогащенные экспрессией генов, ответственных за синаптическую пластичность и гомеостатическую регуляцию клеток.

«Эти результаты предоставляют клинике объективные и точные радиологические мишени, отражающие раннее течение SCA3, впервые подтверждают, что развязка мозговых сетей является одной из ключевых ранних патологических характеристик SCA3, и проясняют лежащие в ее основе микроскопические механизмы генов, митохондриальной функции и нейротрансмиттерных рецепторов, что значительно углубляет понимание медицинским сообществом патогенетических механизмов SCA3», — отметил Лю Чэнь.

На следующем этапе исследовательская группа планирует провести более масштабное многоцентровое долгосрочное проспективное исследование для дальнейшей валидации надежности и клинической универсальности радиологического маркера «структурно-функциональной развязки двусторонней дорсолатеральной скорлупы» на более широкой популяции пациентов.